Molise er uden diskussion Italiens mindst kendte region! Den er også Italiens yngste region, da den først i 1963 blev selvstændig, indtil da var den en del af naboregionen
Abruzzo.
Molises historie er for en stor del knyttet til hertugdømmet Benevento. Senere havde kirken stor indflydelse på regionen især i middelalderen. Med den franske invasion under Napoleon i 1806 starter en løsrivningsproces, der i 1811 betyder, at Molise bliver selvstændig region for en periode. Dengang dækkede territoriet ganske vidst over et område, der i dag svarer til det nordlige Gargano, Molise og en bid af
Campania samt det sydlige
Abruzzo op til floden Aterno-
Pescara, der munder ud i
Pescara.
Med indlemmelsen i Kongeriget Italien opstod der frem til slutningen af det 19. århundrede væbnet opstand flere steder på territoriet.
Under Anden Verdenskrig bliver området ved
Campobasso ødelagt under forskellige angreb, der først får en ende, da de Allierede træder i land i
Termoli i september 1943 og i 1963 bliver regionen så skilt fra naboregionen
Abruzzo.
