Navnet stammer fra det byens oprindelige græske navn, Hydruntum, efter den lille flod Hydru, der løber ud i havnen. Byen havde stor betydning i den republikanske del af romertiden pga. dens funktion som havneby for transporten Italien-Grækenland Otranto, men i den senere romertid blev den overskygget i denne funktion af Brindisi. Otranto genvandt imidlertid en stor del af sin betydning og regnes for endestationen på den trajanske vej, Via Traiana (Trajan 98-117 e. Kr.).
